Slika Mistično rođenje ima neobičnu ikonografiju za rođenje Isusa Hrista i istovremeno oslikava osećaj apokaliptičnih slutnji. Sandro Botičeli spaja rođenje Isusa Hrista kako je opisano u Novom zavetu sa vizijom njegovog Drugog dolaska kao što je obećano u Knjizi Otkrivenja. Drugi dolazak, Hristov povratak na zemlju predskazao bi kraj sveta i pomirenje vernih hrišćana sa Bogom.
Slika Mistično rođenje prikazuje anđele i ljude koji proslavljaju rođenje Isusa Hrista. Sandro Botičeli koristi srednjovekovnu konvenciju prikazivanja Device Marije i Isusa Hrista, kao veće od drugih figura i okoline kako bi naglasio efekat mističnosti. Na sredini slike Devica Marija kleči pred svojom bebom Isusom Hristom, koju posmatraju vo i magarac u jaslama. Marijin muž, Josif spava u blizini. Pastiri i mudri ljudi došli su u posetu novorođenom kralju. Anđeli na nebesima igraju i pevaju svečanu himnu, a iznad njih se rađa nebo u velikoj zlatnoj kupoli. Krug dvanaest anđela na vrhu slike predstavlja dvanaest časova u toku dana i dvanaest meseci godine. Anđeli obučeni u belu, crvenu i zelenu odeću drže grančice masline i simbolišu veru, nadu i milosrđe. Na dnu slike tri anđela obuhvataju tri čoveka i izgleda kao da ih podižu sa zemlje. Oni drže svitke koji na latinskom proglašavaju "mir na zemlji ljudima dobre volje". Iza njih sedam đavola beži u podzemni svet, a neki su prikovani za svoje oružje.
Jedini potpisani rad Sandra Botičelija, slika Mistično rođenje istovremeno predstavlja i ključ za njeno razumevanje. U natpisu na grčkom jeziku postavljenom iznad gornjeg ruba slike piše: "Ovu sam sliku ja, Alesandro, naslikao krajem 1500. godine, u doba nemira u Italiji, za vreme ispunjavanja jedanaestog poglavlja Svetog Ivana, u doba drugog zaveta Apokalipse, kada je Sotona oslobođen na tri i po godine. Nakon toga on će biti okovan, kako govori dvanaesto poglavlje, te ćemo ga videti (sahranjenog) kao na ovoj slici." A postoje i tamna predosećanja - bespomoćna beba Isus Hrist se naslanja na ploču koja ističe pokrivač u kome će njeno telo jednog dana biti umotano, a pećina u kojoj je postavljena scena poziva na njegov grob.